“特效药”瑞德西韦三期临床细节出水 实验进入关键80天

经济观察网 记者 黄一帆

随着持续时间和疫情数字的增长，各方迫切等待着肺炎“特效药”的诞生。

2月4日下午，吉利德科学（下称“吉利德”）公司研发的药物瑞德西韦（Remdesivir）到达中国，开展治疗2019-nCoV新型冠状病毒的三期临床试验。随后，瑞德西韦治疗新冠病毒的感染研究正式在武汉市金银潭医院启动。

作为目前最有可能治愈新型冠状病毒肺炎的新药，Remdesivir（瑞德西韦）在临床试验情况牵动神经。尽管该新药尚未上市，但人们对于这款新药充满期待。其信心来源于此前美国首例患者在病情恶化后，接受Remdesivir（瑞德西韦）治疗后病情出现大幅改善。

2月6日，记者在国际临床试验网站Clinical Trials查阅到了由中日友好医院曹彬教授牵头进行的两项临床试验设计。从预计时间来看，6日发布的452名重症患者临床试验设计较此前发布的308例轻/中症患者研究入组时间将会更快，将在4月3日纳入最后一例。

就纳入人群而言，重症临床实验中主要是严重的病人（但肝肾功能损伤极为严重的排除），起病时间在12天以内的严重型确诊患者，希望有更多的患者迅速得到试验。而轻/中症患者被选入临床则需要发病时间在8天以内。

方恩医药执行董事长张丹告诉经济观察网，“对于哪个实验真正能够提前完成，完全是看入组速度，这取决于入/排标准的严格程度，是否有竞争性的临床实验，有多少个临床实验中心参与以及运行的效率等。目前，这个临床试验时间只是计划的，通常情况下绝大多数临床试验都不可能按计划完成。”据其透露，目前临床试验所需“抢病人”这一情况正在形成。“我公司也被若干个药物研发机构接触，准备做一些相关的临床试验。其中有些是和吉利德所需病人重叠。真正入组还要看实际情况。”

另外据张丹判断，按照常理，考虑最后一次给药安全性观察、锁库、统计等系列步骤，需要3-4个月。“当然也有加快方法，可以不等待所有入组都完成才锁库，可以进行软锁库，即完成一例就软锁一次，单独对该病人数据进行清理，但是会增加一些成本。”但即使如此，全面结果在进行加快之后可以缩短至1-2个月。仅考虑有效性，可能几天就出来结果了。

“当然目前这是紧急情况，很有可能是各个部门、各个机构紧密配合，会把常规时间进一步缩短，从而产生一个奇迹。”张丹表示。

关于瑞德西韦临床试验，吉利德方面告诉记者，将无偿提供研究所需的药物，并为研究的设计和开展提供支持。目前公司正在采取多种措施加快生产进度，增加供应。

关键80天

记者在2月5日晚在Clinical Trials查阅到了已启动的Remdesivir（瑞德西韦）308例轻、中症患者的随机盲法安慰剂对照三期临床试验设计。根据计划，对所有参与人员均进行遮蔽（包括患者，研究者，照顾者和结局评估者）。该研究预计4月10日纳入最后一例该临床试验，4月27日完成实验，用以评估瑞德西韦对住院的轻度和中度2019-nCoV呼吸系统疾病成年患者的疗效和安全性。

而在2月6日，Clinical Trials上又公布了曹彬教授牵头的remdesivir针对重度新冠肺炎的研究。研究计划纳入452名患者，平行对照，对所有参与人员均进行遮蔽（包括患者，研究者，照顾者和结局评估者）。研究预计4月3日纳入最后一例，5月1日完成试验。

从此看来，与轻中度相比，从纳入病例时间来看，重症研究或可能提速。

记者致电曹彬教授电话，但电话并未接通。

按照试验计划，研究者将308名参加者随机分为采用瑞德西韦药物组以及安慰剂的对照组。研究者将在第一天给与患者200毫克瑞德西韦负荷剂量，然后每天一次100毫克静脉内维持剂量，维持9天。安慰剂与药物平行对照。

通过本次双盲实验要完成的主要终点包括恢复时间、体温、呼吸速率、血氧饱和度、咳嗽等指征。即从开始研究治疗到发热、呼吸频率、血氧饱和度在28天内回归正常化以及持续72小时的咳嗽缓解为止。其中，关于体温的回归正常的标准是小于36.6°C或者腋下、口服≤37.2°C，或直肠、鼓膜≤37.8°C。

次要终点包括所有原因导致的死亡时间、退热时间、咳嗽时间、呼吸困难的时间、补充氧气的频率、RT-PCR阴性时间、病毒载量时间等。

一位医药公司人士解释称，主要终点反映临床相关作用，与研究的主要目的直接相关。次要终点评价药物其他作用，是一个与主要目的相关的支持性指标或与次要目的相关的指标。

重度患者临床试验的主要终点为TTCI（临床改进时间），即将病情严重程度分为6个等级，至少改善两个等级所需要的天数。1为出院，6为死亡，5为ICU中需要ECMO和/或IMV支持，4为ICU或住院需要NIV/HFNC治疗，3为住院需要给氧，但不需要NIV/HFNC，2为住院但不需要给氧。

与轻中度相比，本研究可能会提速，预计入组完成时间会更快。就纳入人群而言，主要是严重的病人（但肝肾功能损伤极为严重的排除），起病时间在12天以内的严重型确诊患者，希望有更多的患者迅速得到试验。

张丹表示，按照程序来看，一般的病人要完成入组，治疗观察阶段。同时还要考虑药品的安全性问题。“常规来讲，在最后一次给药的30天或者是这个产品的五个半衰期时间，要进一步观察安全性事件，还有将数据做核查清理的时间。然后才能把数据库锁库，还要有医学专家、统计专家在破盲之前做一次数据审核，审核之后进行破盲、统计和出报告，最终才能大家一个全面准确的结果。”

张丹告诉记者，一般来讲，锁库所耗费的时间根据入组速度，参与单位数量。“在常规临床试验时也有两三个月锁不掉的，因为还有一大堆问题需要回答。”等锁库之后，结果最快的几天之内就可以出来。但是指标不是一个，若考虑安全性、主要指标、次要指标，这些走下来，就需要3-4个月。“即使加快，也需要1-2个月。”但如果仅考虑有效性，张丹表示，可能几天就出来了。不过，在当前紧急情况下，张丹表示，不排除会进一步缩短时间。

此外，张丹表示，在结果出来后，还要报到国家药监局，进行加速审批。“加速条件下可能会超快，几周可能完成。”

临床试验入选条件

根据披露，本次参加瑞德西韦双盲试验临床需要达到七项指标。

其中，包括成年、感染新型冠状病毒、胸部影像证实肺部情况、愿意接受随机分配治疗组、在完成研究的第28天之前不参加研究人员的另一项研究。

此外，参加轻/中度临床实验志愿者还需满足发热（≥36.7℃、腋下或口腔温度≥38.0℃、鼓膜或直肠≥38.6°C）、呼吸> 24 / min或咳嗽中的一项以及发病时间在8天以内的条件，重度患者发病不超过12天。

此外，该设计还披露了排除标准。

患有严重肝病（例如Child Pugh评分≥C，AST>上限的5倍）；对已知对瑞德昔韦的过敏反应；已知严重肾功能不全（估计肾小球滤过率≤30mL / min / 1.73 m2）或接受连续性肾脏替代治疗，血液透析，腹膜透析的患者被排除在外。

同时，怀孕、哺乳或妊娠试验阳性；将在72小时内转移到不是研究地点另一家医院；在筛选评估之前30天内收到任何针对2019-nCoV的实验治疗药物（标签外，同情使用或试验相关）；医师决定试验的参与不符合患者的最大利益，或不符合安全方案的任何条件以及血氧饱和度达不到相关标准的患者也无法被入选该临床实验。

吉利德已扩大产能

吉利德所研发的瑞德西韦（Remdesivir）并被视作新冠“解药”之所以被广泛关注是源于一起临床试验。

此前，权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，以下简称“NEJM”）在其官网上发布了一篇介绍美国首例确诊新型冠状病毒病例临床特征的研究报告。其中提到医生基于诊断结果，为病人提供了一种美国吉利德科学公司（Gilead Sciences）研发的在研抗病毒药物